Qual é o papel de OPA1 Mgm1 e DRP1 Dnm1 na apoptose?
Regulação da Fusão e Divisão Mitocondrial
Regulação ascendente e descendente de mitofusinas, OPA1/Mgm1 e Drp1/Dnm1 cumulativamenteditar o equilíbrio entre fusão e divisão mitocondrial em diferentes contextos celulares. Por exemplo, as mitocôndrias quebram em pedaços menores no início da morte celular programada (apoptose).
A fissão mitocondrial é o processo em que as mitocôndrias se dividem ou se segregam em duas organelas mitocondriais separadas. A fissão mitocondrial é neutralizada pelo processo de fusão mitocondrial, pelo qual duas mitocôndrias separadas podem se fundir para formar uma grande.
Modificações pós-translacionais de DRP1 durante a fissão mitocondrial. O DRP1 é regulado principalmente pelas seguintes modificações pós-traducionais:fosforilação, ubiquitinação, SUMOilação, O-GlcNAcilação, acetilação, S-nitrosilação, etc (Tabela 2).
Uma análise genética provou que OPA1 era incapaz de tubular e fundir mitocôndrias sem a membrana externa mitofusina 1, mas não mitofusina 2. Nossos dados mostram queOPA1 funcionalmente requer mitofusina 1 para regular a fusão mitocondriale revelam uma diferença funcional específica entre a mitofusina 1 e 2.
função normal
O gene OPA1fornece instruções para a produção de uma proteína encontrada nas células e tecidos de todo o corpo. A proteína OPA1 é ativa na membrana interna das estruturas celulares chamadas mitocôndrias, que são os centros produtores de energia nas células.
InsulinaEstimula a fusão e função mitocondrial em cardiomiócitos através da via de sinalização Akt-mTOR-NFκB-Opa-1.
Um aumento na atividade de fusão leva ao alongamento mitocondrial, enquanto um aumento na atividade de fissão resulta em fragmentação mitocondrial. Os componentes deste processopode influenciar a morte celular programada e levar a distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Parkinson.
A fissão mitocondrial é mediada porproteína 1 relacionada à dinamina (Drp1), uma grande GTPase, que é recrutada para a membrana mitocondrial externa (OMM) a partir do citosol por vários adaptadores de proteínas da membrana externa mitocondrial, incluindo fissão 1 (Fis1), fator de fissão mitocondrial (Mff), bem como dinâmica mitocondrial ...
Fosforilação de proteínas(Figura 2) é a modificação pós-traducional mais comumente estudada. Estima-se que um terço das proteínas de mamíferos podem ser fosforiladas, e essa modificação geralmente desempenha um papel fundamental na modulação da função da proteína.
Modificações pós-traducionais (PTMs) de proteínas, como fosforilação e ubiquitinação, são cruciais paracontrolando a estabilidade, localização e conformação da proteína. A informação genética codificada no DNA é transcrita, traduzida e aumenta sua complexidade por múltiplos PTMs.
Qual proteína abre os canais mitocondriais?
Abstrato. A membrana externa da mitocôndria contém milhares de cópias de uma proteína formadora de poros chamadaVDAC ou porina. Um progresso considerável foi feito para elucidar a estrutura molecular deste canal.
A fusão mitocondrial é particularmente importante nas células respiratórias ativas. Istopermite a disseminação de metabólitos, enzimas e produtos de genes mitocondriais por todo o compartimento mitocondrial.
A biogênese de mitocôndrias funcionais e competentes requer a importação e montagem de proteínas sintetizadas no citoplasma. As mitocôndrias contêmmais de 1000proteínas que são importadas principalmente do citoplasma através da translocase da membrana mitocondrial externa (complexo TOM) (Endo et al.
OPA1 é uma das principais proteínas que controlam a morfologia mitocondrial. A proteína entrauma forma longa, que promove a fusão mitocondrial, e uma forma curta, que os pesquisadores acreditam que estimula a fissão.
Mgm1/OPA1 está localizado noespaço intermembrana mitocondrial, onde está firmemente ligado à superfície externa da membrana interna. Alterações nas mitocôndrias causadas por superexpressão de formas selvagens ou mutantes ou perda de proteína são descritas.
AION ocorre em indivíduos acima de 50 anos de idade com dor de cabeça e sensibilidade da artéria temporal. Na atrofia óptica devido a tumores, há uma história insidiosa de deficiência visual lentamente progressiva.
- CoQ10.
- L-carnitina.
- Vitamina do complexo B.
- Pirroloquinolina quinona (PQQ)
- Ácido alfa-lipóico.
- N-acetilcisteína (NAC)
- Nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+)
- Polifenóis.
- Escolha a mãe certa. ...
- Otimize o status de nutrientes para limitar o vazamento de oxigênio e elétrons de alta energia no ETC. ...
- Diminuir a exposição à toxina. ...
- Fornece nutrientes que protegem as mitocôndrias do estresse oxidativo.
- Utilize nutrientes que facilitam a produção de ATP mitocondrial.
Muitos suplementos suportam mitocôndrias saudáveis, incluindomagnésio, glutationa, ácido alfa-lipóico, L-carnitina e óleo de peixe.
Alterações relacionadas à idade nas mitocôndrias estão associadas ao declínio da função mitocondrial. Com a idade avançada, o volume, a integridade e a funcionalidade do DNA mitocondrial diminuem devido ao acúmulo de mutações e danos oxidativos induzidos por espécies reativas de oxigênio (ROS).
Você pode reverter o dano mitocondrial?
As mitocôndrias produzem a maior parte da energia que seu corpo precisa. Se você tem uma doença mitocondrial, suas células não são capazes de produzir energia suficiente.Não há uma cura, mas o tratamento pode prevenir complicações com risco de vida.
Pesquisadores descobriram recentemente que os sinais de danos mitocondriais relacionados à idade aparecem quase uma década antes do início dos danos permanentes no DNA. Eles também descobriram quea deterioração e a disfunção mitocondrial são reversíveis.
As mitocôndrias são produzidas a partira transcrição e tradução de genes tanto no genoma nuclear como no genoma mitocondrial. A maioria das proteínas mitocondriais vem do genoma nuclear, enquanto o genoma mitocondrial codifica partes da cadeia de transporte de elétrons junto com o rRNA mitocondrial e o tRNA.
A modificação pós-traducional pode ocorrer em qualquer etapa do "ciclo de vida" de uma proteína. Por exemplo,muitas proteínas são modificadas logo após a conclusão da tradução para mediar o enovelamento adequado ou a estabilidade da proteína ou para direcionar a proteína nascente para compartimentos celulares distintos(por exemplo, núcleo, membrana).
SUMOilação éum processo no qual as proteínas SUMO são ligadas covalentemente a resíduos de lisina específicos em proteínas-alvo, regulando assim vários aspectos da função da proteína, incluindo transcrição, localização subcelular, reparo do DNA e ciclo celular7.
Mesmo assim, apenas três aminoácidos são mais comumente reconhecidos como fosforiláveis:serina, treonina e tirosina.
Entre as doenças, acâncer de mamatêm o maior número de PTMs associados (Figura 4D), e pelo menos três supertipos diferentes de PTMs estão implicados na maioria dessas doenças. Especialmente, para câncer de mama, câncer de próstata e doença de Alzheimer, foram encontrados até seis diferentes supertipos de PTM associados.
Detectando modificações pós-traducionais usandoEspectrometria de massa. O MS pode detectar quase todos os PTMs e também pode ser usado para identificar PTMs desconhecidos. As modificações covalentes nas proteínas afetam o peso molecular dos aminoácidos modificados, de modo que as diferenças de massa podem ser detectadas por MS.
Essas modificações incluemfosforilação, glicosilação, ubiquitinação, nitrosilação, metilação, acetilação, lipidação e proteólisee influenciam quase todos os aspectos da biologia celular normal e patogênese.
Fosforilação de Proteínas. A modificação pós-traducional mais comum, a fosforilação de proteínas, é a adição reversível de um grupo fosforil do trifosfato de adenosina (ATP) principalmente a resíduos de serina, treonina ou tirosina.
Qual é a proteína PTM mais comum?
De acordo com a Figura 1, observa-se quefosforilação, acetilação e ubiquitinaçãosão os PTMs mais frequentes.
Proteólise, uma modificação pós-traducional irreversível, mediada por enzimas.
Drp1 está envolvido na apoptose dependente de Bax/Bak ou Bnip3 porcontrolando a permeabilização da membrana mitocondrial externa. Drp1 associa-se a Bax em locais de fissão mitocondrial durante a morte celular por apoptose e atua a jusante da translocação de Bax, mas a montante da liberação do citocromo c.
Proteína 1 relacionada à dinamina (DRP1)promove fissão mitocondrial e controle de qualidade para manter a homeostase celular durante a infecção.
A fissão mitocondrial dependente de Drp1 é um processo intrincadoregulando a dinâmica celular e de órgãos, incluindo desenvolvimento, apoptose, lesão aguda de órgãos e várias doenças.
A mitofa*gia dependente de FUNDC1 é responsável por manter a qualidade e a função das mitocôndrias nas plaquetas e apoiar a ativação plaquetária, o que pode levar à redução dos níveis de oxigênio no sangue e causar infarto do miocárdio [71].
DRP1medeia a constrição da membrana mitocondrial para uma forma tubular. O recrutamento regulado de dinamina 2, na presença de outros fatores, completa a constrição membrana-túbulo até o ponto de fissão [77].
Drp1 se liga a adaptadores mitocondriais, monta futuros locais de fissão e rompe a membrana mitocondrial de maneira dependente da hidrólise de GTP [6]. A ativação de Drp1 é regulada pormodificação pós-tradução, entre os quais a fosforilação de Drp1 pode inibir ou ativar sua atividade enzimática.
Residindo no citosol como dímeros e tetrâmeros, Drp1 é recrutadopor receptores na membrana mitocondrial externa, onde se monta ainda mais em um anel helicoidal que impulsiona a divisão por meio de constrição dependente de GTP.
Em células de mamíferos, Drp1 reside principalmente no citosol, mas pode ser recrutado para as mitocôndrias através de seus receptores mitocondriais, Mff e MIEFs (MIEF1/MiD51 e MIEF2/MiD49), que estão ancorados na membrana mitocondrial externa (Otera et al., 2010 ; Palmer et al., 2011; Zhao et al., 2011; Liu et al., 2013; Yu et al ...
Quais são os inibidores de Drp1?
O derivado da quinazolina,Lado-1, é o inibidor alostérico reversível de Drp1 mais frequentemente estudado. Esta pequena molécula demonstrou inibir a atividade GTPase de Dnm1, um homólogo de levedura de Drp1, com um IC50de 1–10 μM10.
A constrição adicional das mitocôndrias é impulsionada pela proteína 1 relacionada à dinamina (Drp1), uma enzima mecanoquímica codificada pelo gene DNM1L (7). A proteína é encontradano citosole é recrutado para as mitocôndrias por receptores de proteínas embutidos na membrana mitocondrial externa.
Proteína 1 relacionada à dinamina (Drp1)codifica uma GTPase semelhante à dinamina que medeia a fissão mitocondrial por meio de um processo que envolve translocação para a membrana mitocondrial externa e oligomerização. É necessário para o desenvolvimento neuronal normal e manutenção da função e viabilidade neuronal pós-mitótica. [
Numerosos constituintes mitocondriais e produtos metabólicos podem funcionar como padrões moleculares associados a danos (DAMPs) epromovem inflamação quando liberados no citosol ou meio extracelular.
Drp1, que éum membro da superfamília dinamina de proteínas, consiste em um domínio efetor GTPase e GTPase que são separados um do outro por um segmento helicoidal de aminoácidos. Existem 3 isoformas de camundongos e 6 humanas de Drp1, incluindo uma variante específica do cérebro.
Pacientes com doenças mitocondriais podem ter problemas relacionados aodiminuição da produção e função dos glóbulos brancos do corpo e anticorpos que precisam ser gerados para combater a infecção. Os médicos nem sempre podem prever qual criança manifestará problemas com seu sistema imunológico.
A doença mitocondrial pode causar uma vasta gama de problemas de saúde, incluindo fadiga, fraqueza, derrames metabólicos, convulsões, cardiomiopatia, arritmias, deficiências cognitivas ou de desenvolvimento, diabetes mellitus, comprometimento da audição, visão, crescimento, função hepática, gastrointestinal ou renal e mais.
(3) Active PARKIN promove a ubiquitinação de múltiplos substratos mitocondriais. PINK1 fosforila esses conjugados Ub, que por sua vez atuam como um mecanismo de alimentação para promover ainda mais a ativação e o recrutamento de PARKIN. (IMM) Membrana mitocondrial interna; (OMM) membrana mitocondrial externa.
